Antipsykotisk virkning

Behandling

Mekanismer for handling

Pyrimidinderivater

1,4-benzodiazepinderivater

Derivater af substitueret benzamid

Neuroleptika blok D-dopamin D-receptorer og a-adrenoreceptorer, nogle stoffer i denne gruppe er også antagonister af M-cholinerge receptorer, H1-histaminreceptorer og serotonin-5-HT-receptorer2, aktivere 5-HT-receptorer1.

I første øjeblik for at bruge neuroleptika, der giver en global antipsykotisk effekt, undifferentieres og jævnt eliminerer de akutte manifestationer af psykose (frygt, aggression, forvirring, mani), som fænomenologisk ligner virkningen af ​​chokterapi. Derefter udvikles en selektiv antipsykotisk virkning over en periode på flere dage eller uger, der målretter mod de individuelle målsymptomer på psykose. Samtidig svækker neuroleptika både psykoproduktive og negative, mangelfulde symptomer på psykose. De reducerer hallucinationer, vrangforestillinger, vanskeligheder med programmering af passende adfærd, stereotypi (ufrivillig gentagelse af gentagne, meningsløse, berøvede udtryksbevægelser). Neuroleptika med en aktiverende antidepressiv effekt synes at påvirke, forbedre kognitiv aktivitet, reducere autisme (fordybelse i en verden af ​​personlige erfaringer med aktiv fjernelse fra omverdenen), inerti mentale processer og Catatonia (langsigtede bevarelse af patienten ubehagelige arbejdsstillinger), reducerede kommunikationsevner, abstrakt tænkning.

Til tilrettelæggelse af mental aktivitet er dopaminerge synapser i hjernen af ​​stor betydning. Der er flere dopaminerge veje:

· Nigrostpriarnaya systemet - axonerne af neuroner i substantia nigra af midthjernen, som danner synapser i striatum; indeholder 80% dopamin, regulerer strømmen af ​​information i cortex af de store halvkugler og motoriske færdigheder;

· Mesolimbic system - stien fra midterbenet til det limbiske system regulerer det følelsesmæssige motivationsrespons

· Mesokortikale systemet - Udsigten fra midthjernen til cortex af frontallappen er involveret i dannelsen af ​​passende adfærd, individuelle adfærdsmæssige programmer og handlingsplaner;

· Tuberoinfundibulært system - et fremspring fra hypothalamus til hypofysen, kontrollerer udskillelsen af ​​prolaktin og væksthormon.

Dopaminreceptorer er også placeret i udløsningszonen i opkastningscentret, og deres spænding forårsager opkastning.

Psykose forekommer i strid med aktiviteten af ​​de nongastriale, mesolimbiske og mesokortiske systemer. I dopaminerge synapser øges frigivelsen af ​​dopamin ved presynaptiske terminaler, dets neuronale optagelse og oxidation til norepinephrinreduktion (dopamin-β-hydroxylaseaktiviteten falder). Hyperfunktionen af ​​de dopaminerge synapser af kaudatkernen krænker udvælgelsen af ​​information sendt til cortexen (normalt er de rostralkerner i dette basale ganglionpas kun vigtige oplysninger i cortexen og undertrykker den interferenslignende). Der er en oversvømmelse af bevidsthed med sekundær information med en lidelse med tilstrækkelig respons, opmærksomhed og opfattelse. Akkumuleringen af ​​dopamin i de ventrale kerner i kaudatkernen fører til motorautomatik. Den øgede excitabilitet af dopaminerge synapser i det limbiske system manifesteres ved utilstrækkelig respons.

Neuroleptika er ens røntgenkrystallografiske struktur af dopamin og af princippet om konkurrerende blokerende dopaminreceptorer, fortrinsvis D2-receptorer (blokade på ca. 70% af receptorer er nødvendig for klinisk forbedring). Thioxanthen-derivater sammen med D2-receptorer blok D1-receptorer. Til udvikling i 1960'erne. dopaminerge begreberne patogenesen af ​​skizofreni og antipsykotisk virkning af neuroleptika svenske videnskabsmand Arvid Carlsson i 2000 blev tildelt Nobelprisen.

Som du ved, D1-receptorer af nigrostriatalsystemet aktiverer adenylatcyclase, hvilket øger produktionen af ​​cAMP. D2-Receptorerne tværtimod hæmmer adenylatcyklase og hæmmer cAMP-syntese; øge produktionen af ​​kaliumioner fra neuroner og reducere calciumkanalernes permeabilitet. Disse receptorer er koncentreret i nigrostriar, mesolimbic regioner, hypothalamus, hypofysens anterior lob og udløsningszonen i det emetiske center. D3- og D4-receptorer har presynaptisk lokalisering i forskellige dele af hjernen.

Blockade overexcited neuroleptiske dopaminreceptorer hæmmer hyperaktivitet af det limbiske system, genopretter evnen af ​​nucleus caudatus Dæmpningen pomehoobraznuyu information og justere de frivillige bevægelser. Overvej blokadevarighed D2-dopaminreceptorer. I dette tilfælde desto kortere blokaden er, jo mere dopamin er i stand til at udføre fysiologiske funktioner. Atypiske antipsykotika med en kort blokeringsvirkning svækker de negative symptomer på psykose. I modsætning hertil klorpromazin, en langsigtet blokering D2-receptorer, kan forårsage neuroleptisk syndrom.

Den antipsykotiske virkning af neuroleptika skyldes også interaktionen med serotoninreceptorer. 5-HT-receptorblokade2Encortex svækker de negative underskudssymptomer på psykose, aggressivitet, depression, forbedrer kognitiv funktion og langsombølge søvn. 5-HT-receptorblokade2C forårsager anti-angst effekt, øger appetitten. Aktivering af 5-HT-receptorer1forbedrer antipsykotisk virkning, reducerer negative symptomer, depressive og ekstrapyramidale lidelser.

Antipsykotiske lægemidler

Antipsykotiske lægemidler eller antipsykotika er psykotrope lægemidler, der primært er beregnet til behandling af psykotiske lidelser; deres traditionelle navn er antipsykotika.

Historie og generelle karakteristika

Før opdagelsen af ​​neuroleptika til at lindre psykose bruges mest naturlægemidler lægemidler (belladonna, henbane, opiater), bromider, intravenøs administration af calcium og narkotiske søvn. I slutningen af ​​40'erne af det 20. århundrede blev lithiumsalte og antihistaminer anvendt til behandling af psykose. Desuden blev insulin comatose og elektrokonvulsiv terapi samt psykosurgery (lobotomi) anvendt.

Det allerførste antipsykotiske middel var chlorpromazin (aminazin), som blev syntetiseret som et antihistaminlægemiddel i 1950; dets effektivitet blev opdaget i 1952 under foreløbige tests. Aminazine kom ind på markedet og har været meget udbredt siden 1953 for at forbedre bedøvelsen og som beroligende, herunder i skizofreni. Alkaloid reserpin blev også brugt som et neuroleptisk lægemiddel, som derefter gav vej til mere effektive lægemidler på grund af sin relativt lave antipsykotiske aktivitet. I 1958 var der andre første generation antipsykotika: haloperidol, trifluoperazin (triftazin) thioproperazin (mazheptil) og andre.

Udtrykket "antipsykotisk" (al-græsk νευρον - nerve, nervesystem;.. oldgræsk ληψη - Hold) er ofte brugt som navnet på den første generation antipsykotika - de såkaldte typiske (klassisk) antipsykotika. Foreslået var udtrykket "antipsykotisk" i 1967, da han udviklede klassificeringen af ​​de første psykofarmaka, og primært refererer til lægemidler, der ikke kun er udtrykt antipsykotisk effekt, men også kan ofte medføre deres karakteristiske neurologiske (ekstrapyramidale) lidelser - neuroleptisk parkinsonisme, akatisi dystoniske reaktioner mv. Disse bivirkninger udvikles ofte på baggrund af at tage sådanne antipsykotika som haloperidol, aminazin og triftazin og ofte med De er genereret af mentale bivirkninger: depression, udtrykt frygt og angst, følelsesmæssig ligegyldighed.

I begyndelsen blev det endda antaget, at udviklingen af ​​en antipsykotisk virkning var umulig uden forekomsten af ​​ekstrapyramidale lidelser, og at den terapeutiske effekt kunne korreleres og måles ved sværhedsgraden af ​​disse neurologiske bivirkninger. Efterfølgende der var imidlertid en række nye lægemidler: clozapin, risperidon, olanzapin, quetiapin, amisulprid, ziprasidon, aripiprazol, og andre - som forårsager karakteristiske bivirkninger af typiske neuroleptika (især i den neurologiske område) er betydeligt mindre.. Udseendet af disse stoffer, der kaldes atypiske antipsykotika (atypiske antipsykotika), har stillet spørgsmålstegn ved selve betegnelsen "antipsykotisk" i sin tidligere forstand. I stedet anvendes udtrykket "antipsykotika" ofte i forhold til disse stoffer.

Tidligere neuroleptika også kaldet "big beroligende» (større beroligende midler), eller "ataraktikami» (ataractics), fordi de forårsager beroligende, hypnotisk og angstdæmpende effekt trankviliziruyusche-specifikke og ligegyldighed tilstand på ydre stimuli ( 'ataraxia'). Dette navn er blevet forældet, da ikke alle antipsykotika har en beroligende og hypnotisk virkning, og nogle af dem har tværtimod en aktiverende, desinficerende og energiserende virkning, især mærkbar i små doser.

I 1968 optrådte clozapin, forfader for gruppen af ​​atypiske neuroleptika, næsten uden at forårsage ekstrapyramidale bivirkninger, og i slutningen af ​​1980'erne - begyndelsen af ​​1990'erne udgjorde andre atypiske antipsykotika. Men efter 8 ud af 16 patienter døde i Finland i 1970'erne, der udviklede agranulocytose, mens de tog clozapin, blev dette lægemiddel fjernet fra det amerikanske marked, selvom det stadig blev brugt i andre lande. I 1990 gik han ind i re-sale i USA, da det blev fundet, at det er effektivt i skizofrene psykoser resistente over for terapi og mindre tilbøjelige til at forårsage bivirkninger, som er karakteristiske for andre antipsykotika.

I overensstemmelse med de seneste data må divisionen af ​​antipsykotika til typisk og atypisk, baseret på deres farmakologiske virkning, muligvis tages op til fornyet overvejelse, da atypiske antipsykotika adskiller sig væsentligt i deres virkningsprincip, effektivitet og bivirkninger.

vidnesbyrd

Hovedegenskaberne ved antipsykotika er evnen til effektivt at påvirke produktive symptomer (vrangforestillinger, hallucinationer og pseudohallucinationer, illusioner, psykiske lidelser, adfærdssygdomme, psykotisk agitation og aggressivitet, mani). Desuden er antipsykotika (især atypisk) ofte ordineret til at behandle depressive og / eller negative (mangelfulde) symptomer (apatho-abulia, følelsesmæssig fladning, autisme, desocialisering osv.). Ikke desto mindre har nogle kilder udtrykt tvivl om disse agens evne til at påvirke underskudssymtomene isoleret fra de produktive. Der har ikke været nogen undersøgelser af effektiviteten af ​​atypiske antipsykotika med hensyn til de fremherskende negative symptomer. Det antages, at de kun eliminerer de såkaldte sekundære negative symptomer på grund af reduktionen af ​​vrangforestillinger og hallucinationer hos psykotiske patienter, reduktionen af ​​lægemiddelparkinsonisme, når den oversættes fra en typisk neuroleptik til atypisk eller reduktion af depressive symptomer.

Atypiske antipsykotika anvendes i vid udstrækning, herunder i bipolar affektiv lidelse.

Som anført af den amerikanske psykiatriske forening bør antipsykotika ikke anvendes som førstevalgsmedicin til behandling af de adfærdsmæssige og psykologiske symptomer på demens. Desuden bør antipsykotika ikke ordineres som første valg medicin til søvnløshed. Som regel bør to eller flere antipsykotika ikke foreskrives for visse lidelser samtidigt (undtagen i tilfælde af tre mislykkede monoterapi forsøg samt tilfælde, hvor det andet lægemiddel er ordineret mod baggrunden for en gradvis reduktion i den første dosis).

Samtidig administration af to neuroleptika med en overvejende antipsykotisk virkning (for eksempel haloperidol + trifluoperazin eller haloperidol + mazeptil) eller to lægemidler med beroligende virkning (for eksempel chlorpromazin + tizerzin eller tizerzin + chlorprothixen) er uacceptabelt. Samtidig bør tre eller flere antipsykotika ikke anvendes under nogen omstændigheder. Atypiske og typiske antipsykotika bør ikke indgives samtidig med undtagelse af korte perioder med ændring af behandlingen.

Virkningsmekanisme og hovedvirkninger

Alle antipsykotika, der er kendt i dag, har en fælles mekanisme for antipsykotisk virkning, da de reducerer transmissionen af ​​nerveimpulser i de hjernesystemer, hvor dopamin er transmitteren af ​​nerveimpulser:

  • Mesolimbic sti. Reduktion af dopaminerg transmission på denne måde er en nødvendig betingelse for antipsykotisk virkning, hvilket indebærer fjernelse af produktive symptomer (vrangforestillinger, hallucinationer osv.).
  • Mesokortisk vej. Det antages, at et fald i dopaminniveauet i den mesokortiske region fører til forekomsten af ​​sådanne symptomer på skizofreni som negative lidelser (udjævning af påvirkning, apati, talfattigdom, anhedonia, desocialisering osv.) Og kognitive svækkelser (opmærksomhedsunderskud, arbejdshukommelse, udøvende funktioner). Blokaden af ​​dopaminreceptorer i den mesokortiske vej med brug af typiske antipsykotika fører ofte - især under langvarig terapi - til en stigning i negative lidelser, en stigning i kognitiv dysfunktion og en forstyrrelse af hjernens højere integrerende funktioner.
  • Nigrostriativ vej. Dopaminblokade på denne måde fører til neurologiske bivirkninger, der er typiske for neuroleptika (ekstrapyramidale sygdomme): (Parkinsons sygdom, akatisi, dystoni, kæbe tremisme, salivation, akut og sen dyskinesi) observeret hos mere end 60% af tilfældene ved behandling med typiske antipsykotika.
  • Tuberoinfundibulær vej (limbisk system - hypothalamus - hypofyse). Ved at blokere dopaminreceptorer i hypofysen, neuroleptika føre til øget gormonaprolaktina (hyperprolaktinæmi), som kan bestemme en række andre bivirkninger: galaktorré, gynækomasti, menstruationsforstyrrelser, seksuel dysfunktion, depression, øget risiko for osteoporose, risikoen for onkologiske sygdomme, infertilitet, fremkomsten opuholigipofiza. Påvirkende på hypothalamus hæmmer neuroleptika også udskillelsen af ​​corticotropin og somatotrop hormon.

Reduktionen i transmissionen af ​​impulser i dopaminneuronerne i triggerzonen og opkastningscentret tilvejebringer en antiemetisk effektkarakteristik af mange antipsykotika.

For alle moderne antipsykotika er fænomenet den såkaldte "antipsykotiske tærskel" typisk, under hvilken den antipsykotiske virkning ikke realiseres, og kun uspecifikke virkninger forekommer - hypnotisk, beroligende og antiangst eller tværtimod aktiverende og desinficerende såvel som antiemetisk. Til antipsykotisk virkning er en dopaminergaktivitetsblokade på mindst 65% nødvendig (primært D2-type receptorer); forøgelse af prolaktin opstår når blokade på 72% eller flere receptorer; ekstrapyramidale lidelser - med en blokade på 78% eller mere. Ifølge andre er disse tal henholdsvis 60-65%, 75% og 80%. Det resulterende område (blokade af 60-80% dopaminreceptorer) udgør det såkaldte "terapeutiske vindue", der tillader på den ene side at opnå en terapeutisk effekt på den anden side for at undgå hyperprolactinæmi og ekstrapyramidale lidelser.

En gruppe af typiske antipsykotika påvirker primært dopaminreceptorer; den atypiske gruppe påvirker metaboliseringen af ​​dopamin i mindre grad i større grad - metabolisme af serotonin og andre neurotransmittere; Derfor er de mindre tilbøjelige til at forårsage ekstrapyramidale lidelser, hyperprolactinæmi, neuroleptisk depression samt negative symptomer og neurokognitiv underskud.

Blokeringen af ​​acetylcholinreceptorer er forbundet med antikolinergiske bivirkninger af nogle antipsykotika: muligheden for kognitiv svækkelse, tør mund, forstoppelse, urinretention, takykardi, termoregulationsforstyrrelser, nedsat indkvartering, øget intraokulært tryk, øget hjertefrekvens. Måske udviklingen af ​​døsighed, forvirring. Neuroleptika med anticholinerg aktivitet er mindre tilbøjelige til at forårsage ekstrapyramidale sygdomme, da de dopaminerge og kolinerge systemer er antagonistiske: blokade af muscariniske acetylcholinreceptorer type I (M1-cholinerge receptorer) fører til aktivering af dopaminerg transmission.

5-HT blokade1A receptoren forårsager den antidepressive og anxiolytiske (anti-angst) effekt af nogle antipsykotika; 5-HT blokade2A - forebyggelse af ekstrapyramidale sygdomme og reduktion af negative symptomer.

I en række talrige publikationer fra vestlige forskere er forbindelsen mellem recepten mod antipsykotika (både gammel, typisk og ny, atypisk) og pludselig hjertedød blevet bevist. Andre forfattere bemærker, at den betydelige risiko for hjerte-kar-sygdomme, risikoen for myokardieinfarkt og slagtilfælde, når de tager antipsykotika, især skyldes deres virkning på lipidmetabolisme med en høj lægemiddelbelastning. Dyslipidæmi og en kraftig stigning i kropsvægt under antipsykotika kan også udløse starten på type 2 diabetes.

Særlig høj risiko for hjerte-kar-sygdomme hos patienter, der får kombinationsbehandling med typiske og atypiske neuroleptika. Atypiske antipsykotika er mere tilbøjelige til at forårsage slagtilfælde og diabetes end typisk og forårsage en større vægtforøgelse sammenlignet med haloperidol. Ved langvarig brug af typiske neuroleptika af phenothiaziner (aminazin, triftazin, teasercin, thioridazin, etc.) kan en kronisk hypotensiv tilstand udvikle sig, hvilket fører til permanent myokardisk iskæmi.

Typiske neuroleptika reducerer tærsklen til konvulsiv beredskab, kan føre til udvikling af epileptiske anfald. Allergiske hudreaktioner, lysfølsomhed er mulige.

Mange antipsykotika (primært derivater af phenothiazin) har en hepatotoksisk virkning, herunder udvikling af kolestatisk gulsot på grund af komplekse (fysisk-kemiske, autoimmune og direkte toksiske) virkninger på leveren, som i nogle tilfælde kan omdannes til kronisk leverskader med nedsat enzymmetabolisme "Dårlig metabolisering" - "dårlig" metabolisme.

Hos ældre mennesker forårsager antipsykotika en stigning i risikoen for lungebetændelse med 60%.

Kognitiv effekt

Baseret på data opnået fra åbne undersøgelser blev det antaget, at atypiske antipsykotika er mere effektive end typiske ved behandling af neurokognitiv insufficiens. Men der er intet overbevisende tegn på indflydelsen af ​​atypiske antipsykotika på neurokognitiv svækkelse, mange af de udførte undersøgelser afslører metodisk svaghed (ifølge P. Harvey, R.S. Keefe). I en toårig dobbeltblind RCT, bygget med tidligere metodologiske fejl, M.F. Green et al. sammenlignede virkningerne af haloperidol ved lave doser og risperidon; Der blev ikke fundet nogen signifikante forskelle i indeksene som afspejler den funktionelle tilstand af verbal hukommelse. I en dobbeltblind RCT, udført af R.S. Keefe et al., Det blev påvist, at terapi med haloperidol i lave doser og olanzapin havde en positiv effekt på neurokognitive indikatorer, men der var ingen signifikante forskelle mellem lægemidlet.

Som nogle observatører påpeger, er den positive kognitive virkning, der kun tilskrives nye lægemidler, blevet noteret i mindre virksomhedssponsoreret forskning. En vigtig undersøgelse af den kognitive virkning i en uafhængig CATIE-undersøgelse viste, at både perphenazin og de nye værktøjer har den samme og lille effekt for at lindre kognitive underskud. Og i en undersøgelse i 2007 blev det vist, at forbedrede indikatorer kan opstå på grund af tilpasning af patienter til gentagne tests, der repræsenterer effekten af ​​læring (engelsk praksis effekt).

Spørgsmålet om virkningerne af generation 1 og 2 antipsykotika på den kognitive sfære forbliver kontroversielt; For at skabe passende metoder til måling af kognitive indikatorer i skizofreni og en konsistent søgning efter terapeutiske metoder, oprettede University of California sammen med NIMH MATRICS-projektet (Måling og behandling af forskning til forbedring af kognition i skizofreni, forskning til måling og terapi til forbedring af kognitiv sfære i skizofreni)

klassifikation

Blandt de typiske antipsykotika udsender:

  1. Sedativmidler (umiddelbart efter indtagelse har en hæmmende effekt): levomepromazin, chlorpromazin, promazin, chlorprotixen, alimemazin, peritsiazin osv.
  2. Incisive, det vil sige med en kraftig global antipsykotisk virkning: haloperidol, zuclopentixol, pipotiazin, thioproperazin, trifluoperazin, flufenazin.
  3. Desinficering, det vil sige at have en desinfektionsvirkende virkning: sulpirid, carbidin osv.

Ifølge en anden klassificering kan man identificere:

    Phenothiaziner og andre tricykliske derivater:

  • med en simpel alifatisk binding (chlorpromazin, levomepromazin, promazin, alimemazin) har egenskaben for kraftigt blokering af adrenerge receptorer og acetylcholinreceptorer, udtalt beroligende og moderat antikolinerg virkning og moderat evne til at forårsage ekstrapyramidale lidelser;
  • med piperidin kerne (peritsiazin, pipotiazin, thioridazin) har moderat antipsykotisk virkning, moderate eller milde ekstrapyramidale og neuroendokrine bivirkninger, en udtalt anticholinerg virkning og moderat beroligende middel;
  • med piperazinkerner (trifluoperazin, frenolon, thioproperazin, perphenazin, prochlorperazin, fluphenazin) blokkerer stærkt dopaminreceptorer, svage adrenerge receptorer og acetylcholin; milde beroligende og anticholinergiske virkninger, udpræget evne til at forårsage ekstrapyramidale bivirkninger.
  • Thioxanthenderivater (zuclopentixol, flupentixol, chlorprotixen), hvis virkning er omtrent den samme som phenothiaziner med piperidinkernen.
  • Substituerede benzamider (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid) virker på en måde analog med phenothiaziner med piperidinkernen.
  • Derivater af butyrophenon (benperidol, haloperidol, droperidol, trifluperidol), virkningen er omtrent det samme som piperazin-core-phenothiaziner.
  • Dibenzodiazepinderivater (quetiapin, clozapin, olanzapin).
  • Benzisoxazolderivater (risperidon).
  • Benzisothiazolylpiperazinderivater (ziprasidon).
  • Indolderivater (dicarbin, sertindol).
  • Piperazinyl-quinolinonderivater (aripiprazol).
  • Resten af ​​resten af ​​lejren er opfølgningerne ifølge apt. ), piportil L4.

    Fordele ved neuroleptiske forlængelser: en mere stabil koncentration af lægemidler i blodet og et mere bekvemt lægemiddelregime; muligheden for kontrolleret behandling hos patienter med manglende overensstemmelse lavere omkostninger; bedre tolerabilitet hos patienter med gastrointestinale sygdomme; muligheden for at anvende lavere doser af korrektorer; intet tilbagetrækningssyndrom.

    Ulemper ved neuroleptiske forlængelser: behovet for at anvende korrektorer, fordi de fleste forlængelser tilhører gruppen af ​​typiske neuroleptika; Muligheden for handicap under langvarig brug af typiske neuroleptika smalt spektrum af handling (fjern ikke negative symptomer); umuligheden af ​​hurtig lindring af udtalt bivirkninger i tilfælde af intolerance over for lægemidlet; vanskeligheder ved beregning af doser og manøvreringsdoser; begrænsede antipsykotiske valg lang ventetid med tydelig ineffektivitet af lægemidlet, hvilket bør gøre det muligt at undgå en kombination af forskellige antipsykotika; behovet for omhyggelig kontrol over tidspunktet for den sidste injektion af lægemidlet.

    Drug interaktioner

    Virkninger ved interaktion med individuelle klasser af stoffer:

    • Antidepressiva. Gensidig forbedring af handling. Forøgede blodniveauer af tricykliske antidepressiva som følge af deres kombination med neuroleptika kan føre til M-anticholinergiske virkninger (forstoppelse, paralytisk tarmobstruktion, forlængelse af PQ og QT-intervaller på EKG). Derfor er det ønskeligt at overvåge niveauet af antidepressiva i blodet. Der er også risiko for anticholinerg delirium. Tricykliske antidepressiva øger også niveauet af neuroleptika i blodet, hvilket kan føre til en stigning i hyppigheden af ​​bivirkninger, især når der anvendes lægemidler med dosisafhængige anticholinergiske og beroligende virkninger. Fluoxetin gennem indirekte mekanismer kan hæmme dopaminerg transmission, som også hæmmes af antipsykotika; det forbedrer ekstrapyramidale bivirkninger. Fluoxetin og andre SIOZS kan øge niveauet af neuroleptika i blodet, hvilket kan føre til øgede bivirkninger af neuroleptika generelt. Irreversible MAO-hæmmere nedsætter også metabolisme af neuroleptika og øger deres bivirkninger - øgede ekstrapyramidale lidelser, arteriel hypertension; Anvendelse i kombination anbefales ikke.
    • Benzodiazepiner. I kombination med clozapin benzodiazepiner - respirationsdepression. Kombinationen af ​​alprazolam med fluorphenazin eller haloperidol kan øge koncentrationen af ​​sidstnævnte i blodet. Hvis det er nødvendigt at øge sedative effekt af antipsykotika, er det bedre ikke at øge dosis, men at tilføje et lægemiddel til gruppen af ​​benzodiazepiner.
    • Lithiumpræparater. Mulig hyperglykæmi. Det er også muligt at forbedre ekstrapyramidale bivirkninger. Der er risiko for encephalopati: døsighed, hypertermi, forvirring, ekstrapyramidale og cerebellære symptomer. Encefalopati blev hyppigst observeret, da lithium blev kombineret med haloperidol, men det blev også beskrevet, når lithium blev kombineret med thioridazin, perphenazin og thioxanthen.

    1. Antipsykotika (neuroleptika) klassificering

    1 Derivater af phenothiazin: aminazin

    2. Butyrophenonderivater: haloperidol, droperidol

    3. Derivater af thioxanthen: chlorprothixen

    I strid med mental aktivitet er det meget vigtigt at ændre de vigtigste mediatorsystemer i de respektive hjerne strukturer (retikulær dannelse, limbisk system, hypotalamus). Således opstår psykiske lidelser i skizofreni (mani, delirium, hallucinationer), når dopaminsystemet er hyperfunktionelt (forhøjede dopaminniveauer, der øger tætheden af ​​dopaminreceptorer). Emosionel stress, angst, frygt, er forbundet med den stigende rolle adrenerge, serotonergiske systemer.

    Mekanismen for antipsykotisk virkning: blokaden af ​​dopamin D2-receptorer i de mesolimbiske strukturer i hjernen.

    Phenothiaziner - en stor gruppe af forbindelser, der har evnen til at blokere dopamin D2-histamin H receptorer1-receptorer samt M-cholinerge receptorer, 1-serotonin 5-HT-adrenoreceptorer2-receptorer. Phenothiaziner har en multifacetteret virkning, der forårsager multi-blokade af det centrale og vegetative nervesystem.

    Antipsykotisk virkning. Aminazin undertrykker de vigtigste manifestationer af psykose - hallucinationer, vrangforestillinger, aggressivitet, og reducerer også psykomotorisk agitation, motoraktivitet. Denne egenskab er iboende kun for neuroleptika og er ikke typisk for beroligende midler og beroligende midler.

    Neuroleptisk effekt. Aminazin forårsager følelsesmæssig ligegyldighed, dvs. undertrykker både negative og positive følelser, samtidig med at man opretholder en klar bevidsthed og kontakt; hæmmer betinget refleksaktivitet og undertrykker endda risikoreduceringsrefleksen.

    Psyko-sedativ effekt. Den består generelt af depression, nedsat motoraktivitet, orienterende reaktioner, forekomsten af ​​døsighed. Denne virkning er forbundet med blokaden af ​​histaminreceptorer og alfa-adrenoreceptorer i retikulær dannelse af hjernestammen.

    Myorelaxende virkning. Aminazin reducerer tonen i skeletmusklerne, da det hæmmer den supraspinale regulering af muskeltonen på grund af effekten på basalkernerne.

    Potentierende effekt. Styrker og forlænger virkningen af ​​sovepiller, anæstetika, antihistaminer og smertestillende midler.

    Antiemetisk effekt. Aminazin hæmmer opkastning og hikke som et resultat af blokaden af ​​dopaminreceptorerne i udløserzonen af ​​emetikcentret. Narkotika forebygger og lindrer opkast forårsaget af stråling og kemoterapi af maligne neoplasmer, overdosering af digitalispræparater mv.

    Den hypotermale virkning forklares af den inhiberende virkning på termoregulationscentret for hypothalamus (et fald i varmeproduktion) og udvidelsen af ​​perifere fartøjer (en stigning i varmeoverførsel).

    Den hypotensive virkning er forbundet med inhibering af hypothalamiske centre med de aa-adrenerge blokerings- og antispasmodiske egenskaber af aminazin, samt med undertrykkelsen af ​​kompenserende vasokonstriktive reflekser og et fald i styrken af ​​hjertekoncentrationer.

    Antihistamin effekt forbundet med blokade H1-histaminreceptorer.

    Aminazin gennem blokaden af ​​dopaminreceptorer overtræder hypothalamusens kontrol med produktion og frigivelse af hypofysiske tropiske hormoner (prolaktinsekretion øges og corticotropin, somatotrop hormon falder).

    M-anticholinerg virkning: nedsat udskillelse af kirtler, svækkelse af gastrointestinal motilitet mv.

    1. Til behandling af forskellige former for skizofreni, akut psykose, hjerneskade (for at skabe fred).

    2. I anæstesi praksis for forstærkning af virkningen af ​​anæstesi, sovepiller, smertestillende midler.

    3. med alkohol tilbagetrækning syndrom

    4. Som antiemetisk (opkast i forbindelse med anæstesi, brug af cytostatika, strålebehandling) og anti-mykotiske lægemidler.

    5. At skabe kunstig hypotermi (med operationer på hjerte, hjerne) såvel som med ondartet hypertermi.

    Ekstrapyramidale lidelser (Parkinsons syndrom), manifesteret i form af motoriske lidelser, tremor, muskelstivhed; forbundet med blokaden af ​​dopaminreceptorer i neostriatumet.

    Med længere ansættelse udvikles depression.

    Affektive tilstande (følelse af ubehag, dumhed, tårefuldhed).

    Katalepsi (fra græsk. Katalepsis - beslaglæggelse, tilbageholdelse), bevægelsesforstyrrelse - indefrysning af en person i hans vedlagte eller givne kropsholdning

    Når det administreres parenteralt, kan der være et fald i blodtrykket, op til ortostatisk sammenbrud.

    Ved langvarig behandling vises hududslæt, kontaktdermatitis, fotosensibilisering kan udvikle sig.

    7. Endokrine lidelser (sædvanligvis reversibel): Kropsvægt stiger, op til fedme, menstruationscyklussen forstyrres, reduktion af virkningen mv.

    8. På grund af dannelsen af ​​melanin bliver huden gulbrun eller rødlig. Dette pigment kan forekomme i leveren, nyrerne, hjernen, nethinden og hornhinden.

    9. Glaucoma, mydriasis, indkvarteringsforstyrrelser, tør mund, hæshed, slugtforstyrrelse, forstoppelse, kolestase (blokade af m-cholinerge receptorer).

    11. Konduktivitetskrænkelser.

    12. Overtrædelse af bloddannelse (leukopeni, anæmi, trombocytopeni).

    13. Malignt neuroleptisk syndrom - forøget skeletmuskelton, hypertermi, udsving i blodtryk, takykardi, forvirring.

    Haloperidol er et effektivt antipsykotisk og antiemetisk middel. I modsætning til phenothiaziner er der praktisk taget ingen m-anticholinerge blokeringsegenskaber, og -adrenoblokerende egenskaber er mindre udtalte.

    Bivirkninger: Parkinsonisme og andre motoriske lidelser, døsighed, galaktorrhea, menstruationsforstyrrelser, arytmier, malignt neuroleptisk syndrom.

    Droperidol har en hurtig, stærk, men kortvarig effekt, har udpræget antipsykotiske, anti-emetiske effekter. Anvendes i anæstesi praksis med fentanyl (neuroleptanalgesi). Nogle gange bruges til lindring af hypertensive kriser.

    Klorprothixen blokerer dopamin, serotonin, histamin og adrenoreceptorer. Det kombinerer en beroligende og antipsykotisk effekt med en moderat antidepressiv virkning. Sjældent forårsager ekstrapyramidale lidelser.

    Antipsykotiske lægemidler

    Antipsykotiske lægemidler eller antipsykotika er psykotrope lægemidler, der primært er beregnet til behandling af psykotiske lidelser; deres traditionelle navn er antipsykotika.

    Indholdet

    Historie og generelle karakteristika

    Før opdagelsen af ​​neuroleptika til at lindre psykose bruges mest naturlægemidler lægemidler (belladonna, henbane, opiater), bromider, intravenøs administration af calcium og narkotiske søvn. I slutningen af ​​40'erne af det 20. århundrede blev lithiumsalte og antihistaminer anvendt til behandling af psykose. Desuden blev insulin comatose og elektrokonvulsiv terapi, såvel som psykokirurgi (leukotomi) anvendt. [1]

    Det allerførste neuroleptiske middel var chlorpromazin (aminazin), som blev syntetiseret som et antihistaminlægemiddel i 1950; dens effektivitet blev opdaget i 1952, når man gennemførte foreløbige tests; kom ind på markedet og har været meget udbredt siden 1953 for at forbedre bedøvelsen og som beroligende, herunder i skizofreni [2]. Alkaloid reserpin blev også brugt som et neuroleptisk lægemiddel, som derefter gav vej til mere effektive lægemidler på grund af sin relativt lave antipsykotiske aktivitet [3].

    Udtrykket "neuroleptisk" (oldgræsk νευρον - nerve nervesystem;.. oldgræsk ληψη - hold) anvendes ofte som navnet på den første generation antipsykotika (ca. 1950-1970). Udtrykket blev foreslået i 1967, da klassificeringen af ​​første psykotropiske lægemidler blev udviklet [3]. Navnet er forbundet med udviklingen af ​​neuroleptisk syndrom (karakteristisk neurologiske og psykiatriske bivirkninger) på grund modtager antipsykotika. Udtrykket "antipsykotisk middel" primært til formuleringer, som ikke kun har en udtalt antipsykotisk aktivitet, men ofte kan forårsage ekstrapyramidale symptomer. Indledningsvis overvejet, at udviklingen af ​​den antipsykotiske virkning ikke er mulig uden forekomst af ekstrapyramidale lidelser og at den terapeutiske effekt kan korreleres og måling af alvoren af ​​neurologiske bivirkninger. [4] ny serie af præparater (clozapin, risperidon, olanzapin, quetiapin et al.), kaldet atypiske antipsykotika, forårsager karakteristisk for typiske neuroleptiske bivirkninger signifikant sjældnere.

    Tidligere antipsykotika også kaldet "big beroligende» (større beroligende midler), eller "ataraktikami» (ataractics), fordi de forårsager beroligende, hypnotisk og angstdæmpende effekt trankviliziruyusche-specifikke og ligegyldighed tilstand på ydre stimuli ( 'ataraxia'). Dette navn faldt af brug som et beroligende middel og hypnotiske virkninger har ikke alle antipsykotika, og nogle af dem, tværtimod, selv har en aktiverende, den forløsende og energigivende effekt, især mærkbar i små doser.

    Det første atypiske antipsykotiske - clozapin (azaleptin) - blev udviklet i 1960; de fleste andre atypiske antipsykotika blev udviklet i 1990'erne. Ifølge de seneste data, adskillelse af antipsykotika på typiske og atypiske, var baseret på deres farmakologiske virkninger kan du overveje, som atypiske antipsykotika varierer meget i overensstemmelse med princippet af action, effektivitet og bivirkninger [5].

    vidnesbyrd

    Hovedegenskaberne ved antipsykotika er evnen til effektivt at påvirke produktive symptomer (vrangforestillinger, hallucinationer og pseudohallucinationer, illusioner, psykiske lidelser, adfærdssygdomme, psykotisk agitation og aggressivitet, mani). Desuden er antipsykotika (især atypisk) ofte ordineret til behandling af depressiv og / eller negativ, såkaldt. mangel symptomer (apato-abulia, følelsesmæssig fladning, autisme, desocialisering osv.). Men nogle kilder udtrykte tvivl om evnen af ​​disse midler til at påvirke symptomerne underskud isoleret fra produktionen [6] [1]: undersøgelser om effektiviteten af ​​atypiske antipsykotika virker på de fremherskende negative symptomer blev ikke udført [6]. Det antages, at de eliminerer en såkaldt sekundære negative symptomer som følge af reduktionen af ​​vrangforestillinger og hallucinationer hos psykotiske patienter, Parkinsons medikament reduktion i oversættelse med typiske neuroleptika for atypisk [7] [1] eller reduktion af symptomer på depression [1].

    Anvendelsen af ​​atypiske antipsykotika er almindelig ved bipolær depression. En almindelig praksis for ordinering lave doser af de "store" antipsykotika (trifluoperazin, perphenazin, flupentixol og så videre. P.) eller "bløde", "små" antipsykotiske lægemidler (thioridazin, alimemazin og så videre. P.) Med neurotiske og angst, panikangst, fobier det er urimeligt fordi specifik anxiolytisk, panikdæmpende, og anxiolytisk virkning af disse lægemidler ikke er valideret af randomiserede kontrollerede forsøg [8].

    Virkningsmekanisme og hovedvirkninger

    Alle antipsykotika, der er kendt i dag, har en fælles mekanisme for antipsykotisk virkning, da de reducerer transmissionen af ​​nerveimpulser i de hjernesystemer, hvor dopamin er transmitteren af ​​nerveimpulser [9]:

    • Mesolimbic sti. Reduktion af dopaminerg transmission på denne måde er en nødvendig betingelse for antipsykotisk virkning [10], hvilket indebærer fjernelse af produktive symptomer (vrangforestillinger, hallucinationer osv.).
    • Mesokortisk vej [11]. Antages det, at faldet i dopamin-niveauet i mesokortikale region giver anledning til sådanne symptomer på skizofreni som negativ lidelse [12] [13] (udglatning påvirke, apati, og talefærdighed, anhedoni, desocialization et al. [14]) og kognitive forstyrrelser [12] [13] (manglende opmærksomhed, arbejdshukommelse, udøvende funktioner [14]). Blokade i path mesokortikale dopaminreceptorer kan langvarig terapi typiske antipsykotika føre til øget negative lidelser [15], og også til forøget kognitiv dysfunktion, højere integrativ forstyrrelse af hjernefunktion [16].
    • Nigrostriativ vej. Blokade af dopamin på denne måde fører til typiske neuroleptika neurologiske bivirkninger (ekstrapyramidale forstyrrelser) [10]: (parkinsonisme, akatisi, dystoni, stivkrampe, savlen, akut og tardiv dyskinesi), observeret i mere end 60% af tilfældene i behandlingen af ​​typiske antipsykotika [7].
    • Tuberoinfundibular vej. Blokade af dopamin er ansvarlig for stigningen i blod prolactin [10], som kan bestemme en række andre bivirkninger: galaktorré, gynækomasti, menstruationsforstyrrelser, seksuel dysfunktion, depression, øget risiko for osteoporose, risikoen for onkologiske sygdomme, infertilitet, fremkomsten opuholigipofiza [17] [18].

    Påvirkende på hypothalamus hæmmer neuroleptika også udskillelsen af ​​corticotropin og somatotrop hormon [3]. Reduktionen i transmissionen af ​​impulser i dopaminneuronerne i triggerzonen og opkastningscentret tilvejebringer en antiemetisk effektkarakteristik af mange antipsykotika.

    For alle moderne antipsykotika, karakteriseret ved fænomenet den såkaldte "antipsykotisk tærskel", under hvilken den antipsykotiske effekt ikke forekommer og manifestere kun ikke-specifikke effekter - hypnotiske, sedative og anti-angst, eller, tværtimod, aktiverende og disinhibited, og antiemetiske. Til antipsykotisk virkning er en dopaminergaktivitetsblokade på mindst 65% nødvendig (primært D2-type receptorer); forøgelse af prolaktin opstår når blokade på 72% eller flere receptorer; ekstrapyramidale lidelser - med en blokade på 78% eller mere [19].

    Blockade a1-antipsykotiske neuroleptika fører til lavere blodtryk, ortostatisk hypotension, symptomer på vasodilatation, udvikling af svimmelhed, døsighed; H1-histamin - til hypotension, øget efterspørgsel efter kulhydrater og øget kropsvægt [20], sedation [21].

    Eftersom blokade af acetylcholin receptorer associeret anticholinerge bivirkninger af visse antipsykotika: muligheden for kognitiv svækkelse, mundtørhed, forstoppelse [22] ccomodation, øget intraokulært tryk, øget hjertefrekvens [20].

    5-HT blokade1A receptoren forårsager den antidepressive og anxiolytiske (anti-angst) effekt af nogle antipsykotika; 5-HT blokade2A - forebyggelse af ekstrapyramidale sygdomme [22] og reduktion af negative symptomer [12].

    Virkningen af ​​antipsykotika på lipidmetabolisme med en høj lægemiddelbelastning er forbundet med en betydelig risiko for hjerte-kar-sygdomme, risikoen for myokardieinfarkt og slagtilfælde [23] [24]; Dyslipidæmi og en kraftig stigning i kropsvægt ved antipsykotika kan også udløse starten af ​​type 2-diabetes [25]. Risikoen for hjerte-kar-sygdomme er særlig høj hos patienter, der får kombinationsbehandling med typiske og atypiske antipsykotika [23]. Atypiske antipsykotika er mere tilbøjelige til at forårsage slagtilfælde og diabetes end typisk [26] [27] og forårsage større vægtforøgelse sammenlignet med haloperidol [5]. Hos ældre mennesker forårsager antipsykotika en stigning i risikoen for lungebetændelse med 60% [28].

    En gruppe typiske antipsykotika påvirker hovedsageligt dopaminreceptorer og blokkerer som regel 75-80% D2-receptorer, hvilket er for stort til behandling af psykoser; den atypiske gruppe påvirker metaboliseringen af ​​dopamin i mindre grad i større grad - metabolisme af serotonin og andre neurotransmittere; Derfor er de mindre tilbøjelige til at forårsage ekstrapyramidale lidelser, såvel som negative symptomer og neurokognitiv underskud.

    Kognitiv effekt

    Baseret på data opnået fra åbne undersøgelser blev det antaget, at atypiske antipsykotika er mere effektive end typiske ved behandling af neurokognitiv insufficiens. Men der er intet overbevisende tegn på indflydelsen af ​​atypiske antipsykotika på neurokognitiv svækkelse, mange af de udførte undersøgelser afslører metodisk svaghed (ifølge P. Harvey, R.S. Keefe). I en toårig dobbeltblind RCT, bygget med tidligere metodologiske fejl, M.F. Green et al. sammenlignede virkningerne af haloperidol ved lave doser og risperidon; Der blev ikke fundet nogen signifikante forskelle i indeksene som afspejler den funktionelle tilstand af verbal hukommelse. I en dobbeltblind RCT, udført af R.S. Keefe et al., Det blev påvist, at terapi med haloperidol i lave doser og olanzapin havde en positiv effekt på neurokognitive indikatorer, men der var ingen signifikante forskelle mellem lægemidlet. [29]

    Som nogle observatører påpeger [30] er en positiv kognitiv virkning, der kun er henført til nye lægemidler, blevet noteret i mindre virksomhedsspecificeret forskning. En større undersøgelse af den kognitive virkning inden for rammerne af den uafhængige CATIE-undersøgelse viste, at både perphenazin og de nye værktøjer giver samme og lille effekt for at lindre kognitive underskud [31]. Og i en undersøgelse fra 2007 blev det vist, at forbedrede indikatorer kan opstå som følge af patienternes tilpasning til gentagne tests, der repræsenterer en læringsvirkning (praksis effekt) [30] [32].

    Spørgsmålet om virkningerne af generation 1 og 2 antipsykotika på den kognitive sfære forbliver kontroversielt; at skabe passende metoder til måling af kognitiv præstation i skizofreni og koordinerede forskning behandlingsformer University of California i samarbejde med NIMH etableret MATRICS projekt (Eng. Måling og behandling Research til at forbedre kognition i skizofreni, «Studier af målemetoder og terapi til at forbedre kognition i skizofreni") [ 33].

    klassifikation

    Blandt de typiske antipsykotika udsender:

    1. Sedativmidler (umiddelbart efter indtagelse har en hæmmende effekt): levomepromazin, chlorpromazin, promazin, chlorprotixen, alimemazin, peritsiazin osv.
    2. Incisive, det vil sige med en kraftig global antipsykotisk virkning: haloperidol, zuclopentixol, pipotiazin, thioproperazin, trifluoperazin, flufenazin.
    3. Desinficering, det vil sige at have en desinfektionsvirkende virkning: sulpirid, carbidin osv. [34]

    Ifølge en anden klassificering kan man identificere:

      Phenothiaziner og andre tricykliske derivater:

    • med en simpel alifatisk binding (chlorpromazin, levomepromazin, promazin, alimemazin) har egenskaben for kraftigt blokering af adrenerge receptorer og acetylcholinreceptorer, en udtalt beroligende, moderat anticholinerg virkning og moderat evne til at forårsage ekstrapyramidale lidelser;
    • med piperidin kerne (peritsiazin, pipotiazin, thioridazin) har moderat antipsykotisk virkning, moderate eller milde ekstrapyramidale og neuroendokrine bivirkninger, en udtalt anticholinerg virkning og moderat beroligende middel;
    • med piperazinkerner (trifluoperazin, frenolon, thioproperazin, perphenazin, prochlorperazin, thioproperazin, flufenazin) blokkerer stærkt dopaminreceptorer, svage adrenoreceptorer og acetylcholin; milde beroligende og anticholinergiske virkninger, udpræget evne til at forårsage ekstrapyramidale bivirkninger.
  • Thioxanthenderivater (zuclopentixol, flupentixol, chlorprotixen), hvis virkning er omtrent den samme som phenothiaziner med piperidinkernen.
  • Substituerede benzamider (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid) virker på samme måde som phenothiaziner med piperidinkernen.
  • Derivater af butyrophenon (benperidol, haloperidol, droperidol, trifluperidol), virkningen er omtrent det samme som piperazin-core-phenothiaziner.
  • Dibenzodiazepinderivater (quetiapin, clozapin, olanzapin).
  • Benzisoxazolderivater (risperidon).
  • Benzisothiazolylpiperazinderivater (ziprasidon).
  • Indolderivater (dicarbin, sertindol).
  • Piperazinyl-quinolinonderivater (aripiprazol) [35] [36].
  • Ved neuroleptisk Prolong (antipsykotika depot) indbefatter fluphenazindecanoat (Ditt depot), flupentixol decanoat (fluanksol depot), zuclopenthixol decanoat (klopiksol depot), zuclopenthixol acetat (klopiksol-akufaz), haloperidoldecanoat [37], risperidon Konst (Konstas rispolept) [38], piportil L4 [37].

    Fordele ved neuroleptisk lang: en mere stabil koncentration af lægemidler i blodet og et mere bekvemt lægemiddelregime, muligheden for kontrolleret behandling hos patienter med manglende overholdelse, lavere omkostninger, bedre tolerance hos patienter med gastrointestinale sygdomme, muligheden for at anvende lavere doser korrigerende midler, intet abstinenssyndrom [37].

    Ulemperne ved neuroleptiske forlængelser omfatter den kendsgerning, at de fleste af dem tilhører gruppen af ​​typiske neuroleptika og derfor kræver brug af korrektorer; af samme årsag - muligheden for handicap under langvarig brug af neuroleptika forlængelser; smalt spektrum af handling (fjern ikke negative symptomer); umuligheden af ​​hurtig lindring af udtalt bivirkninger i tilfælde af intolerance over for lægemidlet; vanskeligheder ved beregning af doser og manøvreringsdoser; begrænsede antipsykotiske valg lang ventetid med tilsyneladende ineffektivitet af lægemidlet for at undgå en kombination af forskellige antipsykotika; behovet for nøje overvågning af tidspunktet for den sidste injektion af lægemidlet [37].

    Drug interaktioner

    Virkninger ved interaktion med individuelle klasser af stoffer: [39]

    • Antidepressiva. Gensidig forbedring af handling.
    • Normokemiske midler (lithiumpræparater). Mulig hyperglykæmi.
    • Anti-parkinsoniske antikolinergika (cyclodol, etc.). Øgede antikolinerge bivirkninger, mulig hypertermi.
    • Anti-parkinsoniske dopaminerge midler (levodopa mv.). Fald i terapeutisk (anti-parkinsonisk) virkning.
    • Alkohol, hypnotika, anæstetika, antikonvulsive midler. Øget hæmmende effekt på centralnervesystemet.
    • Analgetika. Øget smertestillende effekt.
    • Barbiturater. Svagere virkninger af antipsykotika med langvarig deling.
    • Perifere muskelafslappende midler. Forlænger varigheden af ​​muskelafslappende midler.
    • Østrogener. Styrkelse af virkningerne af neuroleptika.
    • Antacida, cimetidin, antidiarrheal medicin. Svækkelse handling

    Bivirkninger ved langvarig terapi

    Tardiv dyskinesi, overfølsomhedspsykose og mangelsyndrom

    Administrationen af ​​antipsykotika kan på grund af udviklingen af ​​dopaminoverfølsomhed føre til symptomer på tardiv dyskinesi og symptomer på psykose, som forværrer den underliggende lidelses forløb [40]. Udviklingen af ​​såkaldte sene psykoser (psykoser dopamin supersensitivitet, psykoser overfølsomhed "psykoser recoil") blev observeret, på grund af forekomsten af ​​overfølsomhedsreaktioner dopaminreceptorer eller øge deres densitet hos patienter lang tid tager kraftige dopamin-blokerende neuroleptika patienter i remission mellem psykose eller ca. affektive lidelser eller neurologiske lidelser. Det kan forekomme både på baggrund af narkotikamisbrug, og når det annulleres, reducerer doseringen eller skifter til et antipsykotisk middel, som binder svagere til dopaminreceptorer [41]. Det er blevet hævdet, at langsigtet antipsykotisk terapi kan gøre nogle patienter mere modtagelige for psykose end med sygdommens naturlige forløb [42] [41]; en stigning i gentagelse af psykose og fremkomsten af ​​resistens er i nogle tilfælde forbundet med langvarig brug af antipsykotika [41]. Denne udtalelse rejste indsigelser og blev kritiseret [43] [44].

    Som ved overfølsomhedspsykose kan tardiv dyskinesi især udvikle sig med tilbagetrækning af antipsykotiske lægemidler (tilbagetrækningssyndrom). Typer af neuroleptisk tilbagetrækningssyndrom er psykoser af overfølsomhed, recoil dyskinesi (umasket dyskinesi), cholinerge "recoil" syndrom og nogle andre uspecifikke symptomer. [45] En gradvis reduktion i doser med tilbagetrækning af et antipsykotisk lægemiddel reducerer risikoen for abstinenssyndrom [10].

    Ved langvarig behandling med neuroleptika observeres også neuroleptisk mangelsyndrom (neuroleptisk induceret underskudssyndrom, NIDS). Denne bivirkning forekommer overvejende hos patienter, der tager typiske højdosis antipsykotika. Ifølge 2005-data forekommer neuroleptisk mangelsyndrom hos ca. 80% af patienterne, der tager typiske antipsykotika [46].

    Strukturelle ændringer i hjernen

    Placebo-kontrollerede undersøgelser af tre grupper af macaques, der modtog haloperidol eller olanzapin ved en terapeutisk dosering i 17-27 måneder, indikerer et signifikant fald i hjernens vægt og volumen på grund af administrationen af ​​neuroleptika og nåede 8-11% [47] og associeret med et fald i gråt volumen, og hvidt materiale i en række områder. Faldet i mængden af ​​grå stof skyldtes hovedsageligt tabet af glialceller, 48 primært astrocytter (op til 20% i parietalområdet) og oligodendrocytter (op til 11%), [49] med en stigning i tætheden af ​​neuroner, hvoraf det samlede antal ikke ændrede sig. Publikationerne blev fulgt af farmakologiske virksomheders påstande om, at virkningen af ​​deres lægemidler ikke var korrekt testet i dyremodeller før de blev markedsført [50].

    Forsker Nancy Andreasen mener, at det accelererede tab af grå stof hos patienter, der får en øget mængde antipsykotika, indikerer en negativ virkning af lægemidler [51], og at at tage neuroleptika fører til en gradvis atrofi af den præfrontale cortex [52]. Denne holdning kritiseres af mange andre forskere, herunder Fuller Tori [53].

    I 2010 offentliggjorde forskere J. Moncrieff og J. Leo en systematisk gennemgang af undersøgelser af magnetisk resonansbilleddannelse af hjernen, der blev udført for at sammenligne hjerneforandringer hos patienter, der tog antipsykotika og patienter, der ikke tog dem. 14 ud af 26 undersøgelser, herunder de mest omfattende, viste et fald i total hjernevolumen, gråt stofvolumen eller en forøgelse i hulrummets fyldte cerebrospinalvæske under behandlingsforløbet. Blandt de 21 undersøgelser af patienter, der ikke tog antipsykotika eller kun tog dem i små doser, viste fem forskelle med kontrolgruppen; Der blev dog ikke påvist nogen ændringer i hjernevolumen som følge af tre undersøgelser af grupper af patienter, der ikke tog medicin, på trods af sygdommens lange historie. Ifølge forfatterne af revisionen kan hjerneændringer, der traditionelt er forbundet med patofysiologiske mekanismer i skizofreni, skyldes antipsykotiske lægemidler [54].

    Perspektivudvikling

    Nye antipsykotiske lægemidler, herunder dem, der ikke er relateret til D2-receptorblokade, udvikles [55]. Håber er placeret på metabotrope glutamatreceptoragonister [56], som endnu ikke er godkendt af FDA, men viser antipsykotisk virkning i kliniske forsøg [57] [58].

    En gruppe forskere hævdede den antipsykotiske virkning af cannabidiol, en naturlig bestanddel af cannabis [59] [60].